Melatonina
MT1 · MT2

La melatonina es el mensajero que avisa al cuerpo de que ha caído la noche y, sobre todo, de a qué hora. Es una hormona producida por la glándula pineal cuando la retina detecta oscuridad, y desde ahí actúa como un reloj que le dice al resto del cuerpo cuándo tocan funciones de noche y cuándo de día.

La melatonina no es un somnífero. Lo que hace es más parecido a ajustar la hora que a anestesiar el sueño y por eso funciona mejor si el problema es cuándo te entra sueño.

Una sustancia capaz de «ajustar el reloj» biológico tiene nombre técnico: cronobiótico. La melatonina actúa sobre dos receptores — MT1 y MT2 — situados en el núcleo supraquiasmático, la región del hipotálamo que funciona como reloj maestro del cuerpo. MT1 está más relacionado con inducir somnolencia; MT2, con desplazar la fase del reloj hacia delante o hacia atrás. Esa doble vía explica por qué la melatonina puede, según cómo y cuándo se tome, ayudarte a dormirte antes o a retrasar tu reloj interno varias horas.

El marcador que usan los investigadores para saber dónde está tu reloj interno se llama DLMO (dim light melatonin onset, el inicio de la secreción de melatonina con luz tenue). De él depende casi todo lo que sigue: la dosis y el momento ideales no son fijos, sino que dependen de dónde esté tu DLMO respecto a la hora a la que quieres dormir.

Bioquímicamente es N-acetil-5-metoxitriptamina, sintetizada en la pineal a partir de serotonina. La secreción nocturna está controlada por el núcleo supraquiasmático (NSQ) a través de una vía que empieza en la retina — concretamente en células ganglionares sensibles a luz azul (~480 nm, vía melanopsina) — y llega a la pineal por el tracto retino-hipotalámico y el ganglio cervical superior. El umbral operativo del DLMO se fija en 3 pg/mL en saliva o 10 pg/mL en plasma.

La curva de respuesta de fase (PRC) a la melatonina está desfasada unas 12 horas respecto a la PRC a la luz: tomarla por la tarde-noche, antes del DLMO, adelanta el reloj; tomarla al despertar, lo retrasa. Esta lógica de timing —no la dosis— es la que vertebra el bloque de dosis y el de evidencia más adelante.

Su evidencia más sólida está en los problemas de horario: el jet lag al cruzar varios husos hacia el este, el trastorno de fase retrasada (acostarte de madrugada aunque quieras dormir antes) y el desajuste de quienes trabajan a turnos. En el insomnio común el efecto existe, pero es pequeño: recorta entre 4 y 7 minutos lo que tardas en dormirte.

El jet lag hacia el este es el caso mejor estudiado y donde más ayuda: viajar hacia el este obliga a adelantar el reloj, y el reloj humano (cuyo período natural ronda las 24,2 horas) está predispuesto a lo contrario, a retrasarse. Una revisión Cochrane con diez ensayos controlados concluyó que la melatonina es notablemente eficaz para prevenir o reducir el jet lag, sobre todo en viajes de cinco husos horarios o más hacia el este.

Para el deportista que viaja, la melatonina no mejora directamente la fuerza ni el consumo máximo de oxígeno, lo que hace es ayudar a resincronizar el sueño. Un ensayo con atletas que volaron diez husos hacia el este y tomaron 5 mg durante los cuatro días siguientes (Edwards et al., 2000, Ergonomics, PMID 11083138) registró menos fatiga y más alerta por la tarde frente a placebo.

En insomnio primario de adultos (sin un trastorno de horario de fondo), según varios metaanálisis usados aquí solo como contexto y nunca como evidencia principal, sitúan el efecto entre 4 y 7 minutos menos de latencia frente a placebo. Es una reducción real pero pequeña. La excepción son los adultos de 55 años o más, donde la liberación prolongada de 2 mg (el medicamento autorizado Circadin®) mostró reducciones de entre 9 y 19 minutos, más marcadas a partir de los 65, según al menos 5 ensayos pivotales, pero conviene saber, y se desarrolla en la sección de evidencia, que casi todos esos ensayos están financiados por el fabricante de la patente.

Con la melatonina no hay evidencia de que mejore la memoria, la atención o el rendimiento mental en alguien con el sueño bien sincronizado.

El síndrome de fase de sueño-vigilia retrasada (SFR o DSWPD) tiene su ensayo de referencia moderno en Sletten et al. (2018), descrito en detalle en la sección de evidencia. El dato que matiza su interpretación: en el subgrupo donde se midió el DLMO tras el tratamiento, no cambió de forma significativa, lo que sugiere que buena parte del beneficio viene del efecto soporífico y de la pauta conductual acompañante, no de un desplazamiento de fase real y medible.

La mejora cognitiva indirecta vía resincronización tiene su ilustración más clara en trabajadores a turnos: un ensayo con 5 mg de melatonina nocturna tras el turno, durante cuatro semanas, registró una mejora significativa del cuestionario de fallos cognitivos ocupacionales en la cuarta semana frente a placebo (Khanjani, Shamabadi, Akhondzadeh y Malekirad, 2024, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, DOI: 10.1155/2024/8869707). El efecto cognitivo aparece cuando hay desincronización que corregir, no como acción directa sobre el cerebro despierto y bien sincronizado.

Tiene más sentido para ti si vuelas con frecuencia cruzando husos horarios, trabajas a turnos rotativos o te cuesta dormirte antes de las 2 o 3 de la madrugada por mucho que lo intentes. Fuera de esos patrones de horario, el beneficio esperable es más discreto.

Importante: El uso en niños, incluido el del insomnio dentro del autismo (donde hay evidencia clínica sólida), debe ser siempre indicado y supervisado por un profesional sanitario, nunca decisión de los padres en solitario.

Las guías de la Academia Americana de Medicina del Sueño (Auger et al., 2015, Journal of Clinical Sleep Medicine, PMID 26414986) recomiendan, con certeza baja-moderada por escala GRADE, la melatonina cronometrada en DSWPD de adultos y niños, en el trastorno de sueño-vigilia irregular pediátrico y en el ritmo no-24 horas de personas ciegas totales. Recomiendan explícitamente en contra de su uso en personas mayores con demencia que presentan ese mismo trastorno irregular. No la recomiendan en el trastorno de fase avanzada ni en el ritmo no-24 horas de quien conserva visión.

Menos suele ser más. Una dosis pequeña, parecida a la que tu cuerpo produce de forma natural, rinde igual o mejor que una diez veces mayor, y sin el efecto secundario que sí aparece con la dosis alta: la melatonina se queda circulando en sangre hasta bien entrada la mañana y puede dejar somnolencia residual.

El momento importa más que la cantidad. Para adelantar el reloj (jet lag hacia el este, reloj interno retrasado), el momento estudiado es la tarde, varias horas antes de la hora deseada de acostarse. Para retrasar el reloj (jet lag hacia el oeste), es poco después de despertar, no por la noche.

La investigación que sostiene el eje «menos es más» es de Zhdanova et al. (2001, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, DOI: 10.1210/jcem.86.10.7901, PMID 11600532), en adultos de 50 años o más. La dosis fisiológica de 0,3 mg restauró la eficiencia del sueño sin inducir hipotermia ni mantener la melatonina elevada en horas de luz, algo que sí ocurrió con la dosis de 3 mg. La explicación de fondo es que el cuerpo ya tiene un sistema bien calibrado para producir melatonina en las cantidades que necesita; añadir dosis muy superiores no perfecciona ese sistema, lo desborda durante más horas de las que conviene.

Que el momento importe tanto tiene una cara incómoda: tomarla a deshora no solo deja de ayudar, puede empeorar las cosas. En un ensayo con 52 tripulantes de cabina (Petrie et al., 1993, Biological Psychiatry, PMID 8513037), quienes la tomaron antes del vuelo terminaron peor que con placebo; quienes la tomaron tras llegar, mejoraron.

En adultos de 55 años o más con insomnio, la liberación prolongada (2 mg, que se libera poco a poco durante 8 a 10 horas imitando el perfil natural) se toma entre una y dos horas antes de acostarse, y está autorizada por la agencia europea del medicamento hasta 13 semanas de uso continuado en esa indicación.

Lo que explica farmacocinéticamente el «menos es más» es la magnitud del pico plasmático según la dosis: con 0,3 mg ronda los 220 pg/mL, frente a unos 1.370 pg/mL con 3 mg (Zhdanova et al., 2001), una diferencia de orden de magnitud que deja la melatonina circulando mucho más tiempo cuando la dosis es alta.

Una parte importante de la melatonina que tomas por boca se pierde antes de llegar a la sangre: el hígado la procesa y elimina una buena parte en su primer paso. Ese es el motivo por el que las dosis orales habituales (1 mg o más) son más altas que la cantidad que tu cuerpo produce de forma natural en una noche.

La biodisponibilidad oral ronda el 15%, con un rango amplio (9-33%) según el estudio y la persona; el primer paso hepático se lleva alrededor del 85% de la dosis. Por esa razón dos personas con la misma pastilla pueden notar efectos distintos.

Existen presentaciones que evitan parte de ese primer paso, sublinguales o en espray, que se absorben directamente a través de la mucosa de la boca, con inicio de efecto más rápido y mayor biodisponibilidad sistémica que la vía oral.

El metabolismo principal pasa por la enzima hepática CYP1A2 (con CYP1A1 y CYP2C19 como vías secundarias), generando 6-sulfatoximelatonina, que se elimina por orina representando alrededor del 89% de la dosis administrada. La vida media en liberación inmediata es de unos 45 minutos; en la formulación de liberación prolongada de 2 mg (Circadin), el pico plasmático llega a las 0,75 horas en ayunas, con una vida media terminal de 3,5 a 4 horas y una liberación sostenida de 8 a 10 horas que imita razonablemente el perfil de secreción nocturna natural. En personas mayores, el área bajo la curva plasmática y el pico de concentración son aproximadamente el doble que en adultos jóvenes, un dato relevante al pensar en dosis en esa franja de edad.

No, y aquí la melatonina tiene un problema serio: lo que pone la etiqueta y lo que hay dentro del bote no siempre coinciden, y a veces hay mucha diferencia. Un análisis de productos comerciales (Erland y Saxena, 2017) encontró contenidos reales que iban desde un 83% por debajo de lo declarado hasta un 478% por encima, con más de 7 de cada 10 productos fuera de un margen razonable (±10%) respecto a su etiqueta.

Esta variabilidad no es un caso aislado ni una marca concreta con mala suerte: es un patrón documentado y recurrente en el mercado de suplementos OTC (de venta libre) de melatonina, agravado porque, al ser un complemento alimenticio en la mayoría de países, no exige la misma verificación previa de contenido que un medicamento. El problema se concentra especialmente en las formulaciones masticables, justo las que, por su aspecto y sabor de golosina, son también las que generan más ingestiones accidentales en niños (se desarrolla en la sección de evidencia y en contraindicaciones).

Los dos análisis de referencia son Erland y Saxena (2017, Journal of Clinical Sleep Medicine, DOI: 10.5664/jcsm.6462), sobre 31 productos comerciales analizados por espectrometría de masas, que además detectó serotonina como contaminante en el 26% de los productos a dosis potencialmente relevantes; y Cohen et al. (2023, JAMA, DOI: 10.1001/jama.2023.2296), sobre 25 gominolas, con el hallazgo ya mencionado del producto sin melatonina detectable pero con 31,3 mg de CBD. Un tercer análisis de la FDA sobre 110 productos dirigidos a niños encontró un rango de entre el 0% y el 667% del contenido declarado, la cifra más extrema de las tres, aunque pendiente de mayor verificación independiente por tratarse de un dato más reciente y menos replicado todavía.

USP Verified o NSF comprueban que el contenido real coincide con el declarado (sellos poco comunes en Europa). En el contexto deportivo, donde además importa evitar sustancias prohibidas, ejemplos de ese tipo de sello son Informed Sport o NSF Certified for Sport.

Sobre el estatus en el deporte: la melatonina no está incluida en la Lista de Prohibiciones de la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) de 2025, ni dentro ni fuera de competición. Conviene comprobarlo cada temporada, ya que la lista se revisa anualmente, pero a fecha de esta ficha no hay restricción.

Selección de ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, el estándar que exige esta web. El dossier reúne 25 ensayos principales, de los cuales solo unos pocos son posteriores a 2020: la melatonina es, paradójicamente, uno de los suplementos peor financiados para investigación nueva pese a llevar décadas de uso, así que buena parte de la evidencia de referencia tiene ya quince o veinte años.

La curva de respuesta de fase (PRC) que sostiene toda la lógica de timing de esta ficha tiene su caracterización cuantitativa en Burgess, Revell y Eastman (2008, Journal of Physiology, PMID 18006583) y, sobre todo, en Burgess, Revell, Molina y Eastman (2010, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, PMID 20410229), que compararon directamente 0,5 mg frente a 3,0 mg: el máximo adelanto de fase con 0,5 mg se produjo al tomarla entre 2 y 4 horas antes del DLMO (entre 9 y 11 horas antes del punto medio del sueño); con 3 mg, el óptimo se desplaza a unas 5 horas antes del DLMO. Existe además una zona muerta de menos de media hora alrededor del propio DLMO en la que apenas hay desplazamiento de fase en ninguna dirección.

En trabajo a turnos, además del ensayo de Khanjani y colaboradores ya citado en la sección de cognición, varios ensayos más antiguos con muestras pequeñas (Sharkey et al., 2001; Sadeghniiat-Haghighi et al., 2008, con 86 enfermeras turnistas; Yazdi et al., 2016) coinciden en una mejora modesta pero consistente del tiempo total de sueño y de la latencia, del orden de 15 a 25 minutos frente a placebo, en quienes duermen de día tras un turno nocturno.

Dos guías clínicas recientes leen el mismo cuerpo de evidencia de forma distinta: la estadounidense de 2017 se inclina, con recomendación débil, por no usar melatonina para el insomnio en adultos; la europea de 2023 admite la liberación prolongada hasta tres meses en mayores de 55 años, con recomendación moderada. Valoran el mismo dato con distinto peso.

Toda la evidencia que sigue se presenta por su valor científico, no como invitación a la automedicación pediátrica. La melatonina en niños debe ser siempre decisión y seguimiento de un profesional sanitario.

Conviene matizar el panorama anterior con ensayos académicos independientes, sin financiación de Neurim, que apuntan en la misma dirección con muestras más pequeñas: Wright et al. (2011, Journal of Autism and Developmental Disorders) y Wirojanan et al. (2009, Journal of Clinical Sleep Medicine) encontraron reducciones de la latencia del sueño de entre 28 y 47 minutos frente a placebo, sin vínculos industriales declarados. Un ensayo japonés más reciente (Hayashi et al., 2022, Journal of Autism and Developmental Disorders) con 196 niños, financiado por el fabricante local Nobelpharma, encontró un patrón dosis-dependiente claro: reducciones de 22 minutos con 1 mg y 28 minutos con 4 mg, frente a solo 5 minutos con placebo.

Fuera del terreno circadiano, la única indicación emergente con respaldo de cierta solidez, un metaanálisis Cochrane de certeza moderada, citado aquí solo como contexto secundario, es la ansiedad preoperatoria, donde la melatonina mostró un efecto comparable al del midazolam en la reducción de la ansiedad medida antes de cirugía (Madsen et al., 2020, Cochrane Database of Systematic Reviews). El resto de usos emergentes (cefalea en racimos, migraña, delirium en cuidados intensivos) tienen evidencia mixta, preliminar o directamente inconsistente entre estudios, y no alcanzan el nivel de solidez de lo anterior.

El dato de Lelak et al. está verificado y es exacto: 260.435 ingestiones totales en el período (no 530.000 — esa cifra corresponde al porcentaje de aumento, no al total), con un incremento especialmente marcado entre 2019 y 2020. Un análisis posterior de los CDC (Freeman et al., 2024, MMWR, DOI: 10.15585/mmwr.mm7309a5) atribuye unas 11.000 visitas a urgencias adicionales a la ingestión no supervisada de melatonina entre 2019 y 2022. Un estudio de prevalencia (Hartstein et al., 2024, JAMA Pediatrics, DOI: 10.1001/jamapediatrics.2023.4749) sitúa el uso de melatonina en el último mes en torno al 5,6% de preescolares y casi el 20% de niños en edad escolar en Estados Unidos — una cifra de exposición de fondo que ayuda a entender la magnitud del problema de acceso accidental. La sociedad americana de medicina del sueño recomienda explícitamente tratar la melatonina, en el contexto pediátrico, como un medicamento y no como un producto inocuo, y consultar siempre con un profesional antes de administrarla a un niño.

No existe comparación directa entre liberación inmediata y prolongada en insomnio de adultos mayores. Cada formulación tiene sus propios ensayos, pero ningún estudio las ha enfrentado cara a cara en la misma población para saber cuál funciona mejor en la práctica.

El efecto de la melatonina exógena crónica sobre la pubertad es una pregunta abierta sin respuesta directa en humanos. En modelos animales, la melatonina suprime la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), lo que en teoría podría retrasar el desarrollo puberal; un ensayo éticamente posible solo existiría si se hiciera durante años en niños, algo que plantea problemas obvios de diseño. El seguimiento más largo disponible en niños con autismo y uso prolongado de melatonina (cerca de siete años) sugirió una tendencia subjetiva a cierto retraso puberal, sin que llegara a confirmarse de forma objetiva. Es, honestamente, la incertidumbre más relevante de toda esta ficha en uso pediátrico prolongado, y justifica la vigilancia clínica activa que ya se menciona en la sección de contraindicaciones.

Tampoco hay un ensayo aleatorizado, doble ciego y de tamaño adecuado en el ritmo no-24-horas de personas ciegas posterior al estudio pivotal del año 2000 — sigue siendo, con sus siete participantes, el mejor dato disponible casi 25 años después, simplemente porque el trastorno es poco frecuente y nadie ha repetido el ensayo a mayor escala.

Los efectos inmunológicos de la melatonina tienen solo datos preclínicos heterogéneos, sin estudios clínicos sólidos en humanos que permitan sacar una conclusión.

La dosis óptima real sigue sin consenso. La evidencia de laboratorio apunta a 0,3 mg como dosis fisiológica de referencia, pero el mercado vende mayoritariamente entre 1 y 10 mg sin que exista un consenso clínico formal sobre cuál es la dosis mínima eficaz para cada uso.

A corto plazo, en adultos sanos, la melatonina tiene un perfil de seguridad bueno. Aun así, hay situaciones en las que conviene hablar con un médico antes de tomarla y una, sobre todo, en la que la decisión nunca debería tomarse en casa sin supervisión:

• Niños y adolescentes. Por mucho que existan productos de venta libre con apariencia inofensiva, la melatonina en menores no es autocuidado. Su uso pediátrico, incluido en el contexto del autismo donde hay evidencia clínica sólida, debe ser siempre indicado y supervisado por un profesional sanitario.
• Embarazo y lactancia. No se recomienda, por falta de datos clínicos suficientes, no porque exista una prueba firme de riesgo, sino porque no hay la evidencia necesaria para descartarlo con garantías.
• Tratamiento con fluvoxamina (un antidepresivo). Esta combinación está documentada y es de las interacciones más relevantes de toda esta ficha: la fluvoxamina puede multiplicar por 17 los niveles de melatonina en sangre. En tratamiento con fluvoxamina, la valoración médica antes de añadir melatonina es necesaria.
• Conducción y manejo de maquinaria. El efecto puede persistir varias horas; el período de precaución habitual son las 4-5 horas posteriores a la toma.

Como con cualquier suplemento, lo anterior es información, no un sustituto de la valoración de un médico, especialmente con otra medicación en curso o una enfermedad crónica diagnosticada.

Hay además un grupo de situaciones donde la prudencia clínica recomienda consulta previa, aunque la evidencia de riesgo directo sea más débil o esté menos estudiada: enfermedades autoinmunes (la melatonina tiene un papel inmunomodulador no completamente caracterizado), insuficiencia hepática (su metabolismo es hepático), epilepsia (la señal de riesgo es débil y los datos contradictorios, pero existe) y trastornos de la coagulación o tratamiento con anticoagulantes como la warfarina, donde conviene monitorizar el INR en caso de combinarlos bajo supervisión médica.

Interacciones farmacológicas a tener en cuenta (información, no sustituto de la valoración médica en caso de tratamiento con alguno de estos fármacos):

Sobre embarazo y lactancia, la ficha técnica del medicamento de liberación prolongada autorizado en Europa no lo recomienda por ausencia de datos clínicos en humanos, apoyándose en estudios con animales que sí muestran paso placentario y a través de la leche.

Una curiosidad que conviene conocer porque cambia cómo se percibe su «seguridad»: la misma molécula tiene estatutos completamente distintos según el país. En Estados Unidos se compra sin receta en cualquier supermercado; en el Reino Unido y en Japón es un medicamento que solo se dispensa con receta médica. En la Unión Europea es, en general, un complemento alimenticio con límites de dosis que varían mucho de un país a otro. Esa disparidad no refleja diferencias en la evidencia científica disponible —es la misma en todos los países— sino decisiones regulatorias distintas sobre dónde poner el umbral de «medicamento» frente a «suplemento».

Dos medicamentos concretos sostienen buena parte de la evidencia regulatoria europea citada en esta ficha: Circadin (2 mg de liberación prolongada, autorizado en 2007 para insomnio en mayores de 55 años) y Slenyto (autorizado en 2018 para insomnio en niños con autismo bajo prescripción, con extensiones posteriores a otros trastornos del desarrollo). Ambos son, como se ha señalado en la sección de evidencia, propiedad de la misma compañía farmacéutica.