Resveratrol
trans-resveratrol

El resveratrol es un polifenol que está en la piel y en las semillas de la uva, y por eso en el vino tinto. También se encuentra en la raíz de una planta, Polygonum cuspidatum, de la que se extrae para algunos complementos.

Su fama le viene del vino tinto y de un estudio de 2003 en el que alargó la vida de levaduras en el laboratorio. De ahí nació la idea de un suplemento contra el envejecimiento.

En la uva y en la raíz de Polygonum, el resveratrol aparece libre y también unido a un azúcar; en la raíz, esa forma unida, la polidatina, es unas diez veces más abundante que la libre.

Con la comida llega poco. La EFSA estima que quienes más resveratrol toman con la dieta llegan a unos 2,93 mg al día, y sitúa los 150 mg de un suplemento unas 50 veces por encima.

La molécula es un estilbeno, C₁₄H₁₂O₃, de 228,25 daltons. La forma autorizada en la UE es el isómero E, que es el trans.

Cada resultado se entiende mejor con una cifra delante: 150 mg al día, el máximo que la Unión Europea autoriza en complementos para el resveratrol de síntesis o de levadura. Muchos de los ensayos usaron bastante más.

Azúcar, colesterol y tensión arterial. A la dosis autorizada, la mayoría de los ensayos que hemos reunido no encuentran diferencias frente a placebo. La excepción es un ensayo muy pequeño, de un mes, vinculado al fabricante del ingrediente.

Inflamación. A esa misma dosis, los ensayos que miden la proteína C reactiva, un marcador de inflamación en sangre, tampoco encuentran diferencias con placebo. El resultado favorable más claro, en fumadores sanos, se obtuvo con más del triple.

Deporte. Los ensayos no muestran una mejora consistente del rendimiento. El único favorable, en personas mayores y con más del triple de la dosis autorizada, se limita a una prueba de fuerza de la pierna. En otros dos, quienes tomaron resveratrol mejoraron menos con el entrenamiento que quienes tomaron placebo en algunas medidas, y uno de ellos usó la dosis autorizada.

Memoria. En mujeres posmenopáusicas, dos ensayos con 150 mg al día encontraron mejor rendimiento cognitivo que con placebo. Los dos son del mismo grupo investigador, contaron con producto y financiación de fabricantes del ingrediente, y no hemos localizado ninguna réplica en otro centro. En adultos sanos, dosis únicas no cambiaron el rendimiento cognitivo, y en Alzheimer un ensayo con dosis de gramos solo movió marcadores biológicos, sin beneficio clínico demostrado.

Envejecimiento y cáncer. No hemos localizado ningún ensayo controlado en personas que mida si alarga la vida, o si previene o trata el cáncer.

En hombres con síndrome metabólico, 150 mg diarios durante 16 semanas no cambiaron frente a placebo la inflamación, la glucosa, los lípidos, la tensión arterial ni la grasa del hígado. El mismo ensayo tenía un tercer grupo con 1.000 mg diarios, y en él el colesterol total, el LDL y un marcador de la glucosa subieron frente a placebo.

En personas con alteraciones de las grasas de la sangre, 100 mg diarios no cambiaron los lípidos; con 300 y 600 mg bajó el ácido úrico, que era un objetivo secundario. En diabetes tipo 2, ni 40 ni 500 mg diarios durante seis meses mejoraron el perfil metabólico.

Las tarjetas de §08 cuentan un ensayo de seis meses en personas con sobrepeso a la dosis autorizada y la única excepción favorable.

El ensayo favorable en fumadores sanos dio 500 mg diarios durante 30 días y placebo otros 30, a las mismas personas y en orden aleatorio, un ensayo cruzado. Con resveratrol, la proteína C reactiva quedó en 0,47 veces la del placebo y los triglicéridos en 0,71, y la capacidad antioxidante de la sangre subió. El fabricante donó el producto, sin otra participación declarada.

Con 150 mg o menos, los ensayos que miden la proteína C reactiva o la interleucina 6 no encuentran diferencias, y solo el de Timmers, en su tarjeta, vio bajar otras dos señales de inflamación. Las demás señales a dosis bajas proceden de un extracto de raíz, que no aísla el efecto del resveratrol, o de un estudio con bomberos en el que no consta que el reparto fuera aleatorio.

Lo más cercano es un estudio con 20 pacientes con cáncer colorrectal que tomaron 0,5 o 1 g diarios durante los ocho días previos a la operación. Un marcador de la proliferación del tumor pasó del 88,0 % al 83,2 %, sin grupo de comparación.

Tensión arterial. Un metaanálisis de 17 ensayos no encontró un efecto global significativo sobre la sistólica ni sobre la diastólica, con una heterogeneidad alta. Sus subgrupos con dosis de 300 mg o más, o con diabetes, sí salieron significativos; no damos esas cifras porque no consta cuántos ensayos entran en cada subgrupo. Otro metaanálisis describe una bajada de la sistólica de 11,9 mmHg con 150 mg o más, pero en un subgrupo con poblaciones mezcladas y sin efecto de la dosis en su metarregresión. En general, las cifras combinadas de los metaanálisis que hemos reunido informan poco: su heterogeneidad va del 50 % al 96 %.

Hígado graso. Hay ensayos con resultado favorable y otros nulos, y un metaanálisis no encontró efecto sobre las enzimas del hígado. Falta una comparación sistemática que explique si la diferencia se debe a la dosis, a la población, a la calidad del ensayo o al producto.

El mismo grupo, en diabetes tipo 2. El grupo de Timmers repitió 150 mg diarios durante 30 días en 17 personas con diabetes tipo 2 bien controlada, que seguían su tratamiento, y la sensibilidad a la insulina no cambió frente a placebo.

El único ensayo favorable reunió a 30 personas de 65 a 80 años que hacían ejercicio aeróbico y de fuerza, con 500 mg diarios durante 12 semanas. Frente a placebo, solo mejoraron la potencia y la fuerza al estirar la rodilla a una velocidad concreta. El consumo máximo de oxígeno y la densidad de mitocondrias no mejoraron más que con placebo. Además, sustituyó a participantes que abandonaron después del reparto aleatorio, algo que compromete la comparación.

Apenas está estudiada. El único ensayo doble ciego con placebo que hemos reunido es un piloto con siete maratonianos que tomaron 600 mg diarios la semana previa: tras la carrera no hubo diferencias en marcadores de inflamación ni en dolor muscular.

En los jóvenes que entrenaban intervalos, el consumo máximo de oxígeno y la potencia en la prueba de Wingate mejoraron en los dos grupos sin diferencia estadística entre ellos; lo que separó a los grupos fue la potencia aeróbica máxima y la activación de los genes PGC-1α, SIRT1 y SOD2. Su financiación no está accesible, así que su independencia no puede determinarse.

En el ensayo favorable con mayores, la interacción frente a placebo fue significativa en la potencia media al estirar la rodilla a 60 grados por segundo (p = 0,004) y en su par máximo (p = 0,038), no en el consumo máximo de oxígeno (p = 0,09).

El ensayo de la tarjeta de Gliemann recibió cartas críticas que sostenían que los datos se sobreinterpretaban, y sus autores respondieron.

En adultos sanos, una dosis única de 250 o 500 mg aumentó el flujo de sangre en el cerebro frente a placebo en un ensayo; en otro, 250 mg no lo cambiaron.

En Alzheimer leve o moderado, un ensayo con 119 pacientes y hasta 2 g diarios durante un año se diseñó para medir marcadores biológicos, no síntomas. Un marcador de amiloide se mantuvo más estable que con placebo y el cerebro perdió más volumen con resveratrol, un hallazgo cuyo significado, según los autores, no está aclarado. También reconocen que el ensayo no tenía potencia para detectar un beneficio clínico.

En el ensayo de 14 semanas, la respuesta de los vasos cerebrales mejoró frente a placebo al respirar aire con más dióxido de carbono (p = 0,010) y ante tareas cognitivas (p = 0,002). El rendimiento global (p = 0,020) y la memoria verbal (p = 0,041) mejoraron tras ajustar por variables elegidas a posteriori, y la ansiedad también (p = 0,025). Dieciocho participantes no tuvieron señal medible en los vasos y solo aportaron datos cognitivos. El fabricante del ingrediente aportó el producto y una pequeña ayuda económica.

Con 200 mg de resveratrol y 320 de quercetina al día durante 26 semanas mejoraron frente a placebo la retención de palabras en adultos sanos con sobrepeso, pero el grupo control se formó por emparejamiento, no por sorteo. Un ensayo posterior del mismo grupo, con 200 mg diarios y probablemente también quercetina, no repitió el efecto sobre la memoria verbal. Ninguno de los dos aísla el efecto del resveratrol.

Los ensayos se han hecho en adultos con sobrepeso, síndrome metabólico, diabetes tipo 2 o alteraciones de las grasas de la sangre, en mujeres posmenopáusicas y en personas que entrenaban. Ninguno dibuja un perfil de persona sana a la que, a la dosis autorizada, le haya servido de forma consistente. Las señales en memoria de mujeres posmenopáusicas proceden de un solo grupo investigador.

La autorización europea del resveratrol de síntesis o de levadura como nuevo alimento es solo para adultos y fija el máximo en 150 mg al día. Los ensayos han usado desde 40 mg hasta varios gramos diarios. Esas cifras describen lo que se ha estudiado; no son pautas de consumo ni recomendaciones de Suplepedia.

El solicitante propuso al principio 450 mg diarios; algunos Estados miembros se opusieron y, a petición de la EFSA, se fijaron 150. Los extractos de raíz tienen historial de consumo en la UE anterior a 1997, y no hemos podido comprobar qué límite se les aplica.

Los ensayos lo dieron con el desayuno, por la mañana en ayunas, antes del desayuno y al acostarse, o repartido entre comida y cena; ninguno comparó horarios. En Estados Unidos, una notificación de ingrediente alimentario ante la FDA (una notificación GRAS), para agua embotellada, se cerró en 2007 sin evaluación, a petición de quien la había presentado.

Se absorbe bien, pero casi no llega a la sangre tal cual: el intestino y el hígado lo transforman enseguida en otras moléculas. Si esas moléculas tienen algún efecto es, por ahora, una hipótesis.

Con una dosis de 25 mg marcada radiactivamente para seguirla, se absorbió al menos el 70 %, pero el resveratrol intacto en sangre quedó por debajo de 5 nanogramos por mililitro: su biodisponibilidad es muy baja. Lo que circula son sobre todo sus formas transformadas: con dosis únicas de 0,5 a 5 g, su exposición llegó a ser hasta 23 veces la del resveratrol libre.

En el laboratorio, según los autores de uno de esos estudios, sus efectos requieren al menos 5 micromoles por litro, unos 1.141 ng/ml, cálculo nuestro. Con 5 g, la dosis única más alta que probaron, el pico en sangre fue de 539 ng/ml.

Los dos estudios no se contradicen, pero no se pueden sumar: comparan cosas distintas. Ninguno probó 150 mg, ninguno comparó un desayuno estándar con el ayuno, y el de dosis única lo firmó personal de la compañía que desarrollaba ese ingrediente. De ellos no sale ninguna recomendación sobre cuándo tomarlo.

Con dosis repetidas de 150 mg seis veces al día, 900 mg diarios, el pico medio de resveratrol libre fue de 63,8 ng/ml. Su semivida en sangre va de 2,9 a 8,9 horas según la dosis, y la de sus formas transformadas es parecida.

No. El resveratrol de los complementos puede fabricarse por síntesis química, producirse con una levadura modificada genéticamente o extraerse de la raíz de Polygonum. Los dos primeros son los autorizados en la Unión Europea como nuevo alimento. Un extracto de raíz no es resveratrol puro: en esa raíz conviven otros compuestos de la planta.

La molécula existe en dos formas, trans y cis, que son dos disposiciones distintas de la misma fórmula. La autorizada y evaluada en la UE es la trans. Los alimentos contienen mezclas de ambas y de sus formas unidas a azúcar.

Un reglamento europeo de 2021 prohíbe la emodina y cualquier preparado que la contenga, por la genotoxicidad que la EFSA observó en el laboratorio. La prohibición se define por sustancia, no por planta: un extracto de raíz entra en su ámbito si contiene emodina. No hemos localizado análisis publicados de emodina en extractos comerciales de resveratrol, así que no puede afirmarse que un producto concreto, ni los extractos de raíz en general, incumplan esta norma.

Muchos productos combinan el resveratrol con otras sustancias. Con piperina, en un ensayo no cambió la cantidad que llegó a la sangre; con quercetina, tampoco, en un estudio a dosis de gramos. La mezcla con precursores de NAD⁺ se apoya en una idea de laboratorio: que el resveratrol activa la proteína SIRT1, que necesita NAD⁺ para funcionar. Esa activación directa sigue en discusión (§09).

Para sortear su escasa solubilidad se desarrolló una forma micronizada, de partículas muy finas, la del ensayo de mieloma de §11, creada por Sirtris, entonces del grupo GSK. En sentido contrario, en 2022 la UE suprimió para el resveratrol de levadura la exigencia de un tamaño máximo de partícula, al considerar su perfil comparable al del sintético evaluado. La propia norma de la emodina recoge que los derivados hidroxiantracénicos, la familia a la que pertenece, pueden retirarse de los preparados por filtrado, hasta quedar como trazas.

En el ensayo que probó la combinación con piperina, el flujo de sangre en el cerebro subió frente al resveratrol solo; en una cohorte aparte de seis personas, lo que llegaba a la sangre no cambió. La combinación con quercetina se apoya en la hipótesis, nacida en el laboratorio, de que esta frena la transformación del resveratrol en el organismo.

Lo que dice la etiqueta y lo que lleva la cápsula pueden no coincidir. En 20 productos analizados en Eslovenia en 2023, el contenido medido fue del 5 % al 234 % de lo declarado. En 14 marcas analizadas en Italia en 2012, dos quedaron por debajo del límite de detección.

En el análisis italiano, solo 5 de las 14 marcas se acercaban a lo declarado dentro del margen de las buenas prácticas de fabricación, entre el 95 % y el 105 %; tres estaban entre el 8 % y el 64 %.

En el análisis italiano, otras cuatro marcas quedaban algo fuera del margen, entre el 83 % y el 111 %. El esloveno comparó por cápsula, comprimido o sobre, no por dosis diaria, y su resumen y sus resultados no coinciden en dos porcentajes; por eso aquí solo damos el rango.

¿Activa el resveratrol la proteína SIRT1 directamente en el cuerpo, o por vías indirectas? ¿Hacen algo las formas transformadas que circulan por la sangre, o son solo una reserva?

¿Se confirma el freno al entrenamiento a la dosis autorizada? Hoy descansa en un solo ensayo pequeño. Una hipótesis es que las especies reactivas de oxígeno que produce el ejercicio sirven de señal para adaptarse, y que un antioxidante podría amortiguarla.

¿Se sostiene la señal en memoria fuera del grupo que la encontró? Su efecto ya fue menor en el ensayo largo que en el corto.

Algunas brechas concretas: no hemos localizado ensayos en personas con resveratrol y precursores de NAD⁺, estudios farmacocinéticos revisados por pares de las formulaciones que se anuncian con mejor absorción, análisis de cuánto trans pasa a cis con la luz o dentro de la cápsula, sellos de calidad verificables para el resveratrol, ni una revisión sistemática de efectos adversos por dosis.

Tampoco está claro qué supone la inhibición de enzimas del citocromo P450 a 150 mg diarios, cuando el estudio que la midió usó un gramo.

Una lectura nuestra, no de los autores: cuando aparecen efectos, parecen depender de la dosis y pueden ir en sentidos opuestos según lo que se mida. El colesterol subió con 1.000 mg y no con 150; el ácido úrico solo bajó a partir de 300.

Quien toma medicamentos, solo con supervisión médica. En la UE, la etiqueta de estos complementos debe indicar que «las personas que utilizan medicamentos deben consumir el producto exclusivamente bajo supervisión médica». La EFSA, la autoridad europea de seguridad alimentaria, señaló que el resveratrol puede interactuar con medicamentos concretos.

Embarazo, lactancia e infancia. La autorización europea del resveratrol de síntesis o de levadura es solo para adultos, y no hemos localizado datos en personas en estas situaciones. Que no haya datos no equivale a que no haya riesgo.

Dosis altas. A partir de 1 gramo diario se han descrito molestias digestivas, sobre todo diarrea, en estudios sin grupo placebo. En pacientes y con dosis de varios gramos se han descrito además elevaciones de las enzimas del hígado y, con una formulación especial, fallos graves del riñón.

La EFSA consideró que un metabolito del resveratrol podría inhibir enzimas del citocromo P450 y afectar a medicamentos que dependen sobre todo de la llamada CYP2C9. En 42 voluntarios sanos, 1 g diario durante cuatro semanas, sin placebo, alteró la actividad de cuatro de esas enzimas; es una dosis casi siete veces la autorizada. Con anticoagulantes y antiagregantes no se han localizado estudios.

La elevación de enzimas del hígado se vio con 3 g diarios en hombres con hígado graso, frente a placebo, hasta la sexta semana; su magnitud no está cerrada. Los fallos renales ocurrieron con 5 g diarios de una formulación micronizada en pacientes con mieloma, varios con el riñón ya afectado, y dos necesitaron diálisis temporal.

Con estudios en ratas, la EFSA situó el margen entre su dosis de referencia y 150 mg diarios en 172 veces, y por debajo de 62 en ratas gestantes, cuyo peso bajó ya con la dosis más baja probada; en ese estudio no hubo efectos sobre el desarrollo de las crías. En estudios sin grupo placebo, con 1 a 2 g diarios, se han descrito casos aislados de sofocos; con los datos animales disponibles, la EFSA no ve motivo de preocupación por actividad estrogénica. En el ensayo de mieloma, los autores atribuyeron los fallos renales a la enfermedad de los pacientes, sin demostrarlo.

Esta ficha describe lo que han medido los estudios. No es consejo médico ni sustituye la consulta con un profesional sanitario.